Ambientada en la Valladolid del siglo XVI, El hereje narra la vida de Cipriano Salcedo, un comerciante ilustrado que se adhiere a las ideas reformistas de Lutero. A través de su historia, Delibes muestra el auge y persecución del protestantismo español, el peso de la Inquisición, y el conflicto entre la fe impuesta y la libertad de conciencia.
La novela combina la rigurosidad histórica con una profunda reflexión sobre el humanismo, la religión y la intolerancia, siendo considerada una de las obras más maduras y emblemáticas de Delibes.